Ayşe Hafsa Sultan Kanuni Sultan Süleyman 1520 yılında tahta çıkınca Valide Sultan oldu. 14 yıl Valide Sultan kaldı. Her ne kadar Valide Sultan'lık dönemi Kanuni'nin çok etki sahibi eşi Hürrem Sultan'ın zamanına rast gelmişse de Kanuni'nin annesine sık sık danıştığı ve fikirlerine önem verdiği bilinmektedir. 1534 yılında oğlunun saltanatı sırasında öldü. İstanbul'daki Sultan Selim Camii'ndeki türbeye gömüldü.
Ayşe Hafta Sultan'ın Kökeni
Ayşe Hafsa Sultan'ın kökeni hakkında çeşitli kaynaklarda iki değişik teori yer almaktadır. Bunlardan birincisine göre Ayşe Hafsa Sultan'ın Kırım hanı Mengli Giray'ın kızı olduğu öne sürülmüştür. Gerçekten de Yavuz Sultan Selim'in eşlerinden birinin Mengli Giray'ın kızı olduğu kesin olarak bilinmektedir. Ancak ikinci bir teoriye göre Kanuni Sultan Süleyman Mengli Giray'ın kızından değil de, Yavuz Sultan Selim'in başka bir eşi olan Avrupa kökenli bir cariyeden dünyaya gelmiştir.