Antakya’da Cumhuriyet Alanı’nda, Asi ırmağı kenarında ve köprü yakınındadır. Hatay’da bilimsel kazı çalışmaları 1932 yılında başlamıştır. Çalışmaların ilk yıllarında çeşitli ve kıymeti büyük olan tarihi eserlere rastlanması bir müze kurulması fikrini doğurmuştur. O yıllarda Fransız idaresinde bulunan Hatay’da M. Mişel Booşer tarafından hazırlanan bir proje ile çıkan eserlere göre bir müze hazırlanmıştır. 1939 yılında tamamlanan müzede 3 ayrı bilim heyetinin yaptığı hafriyatlar sonucunda çıkan eserler toplanmıştır.

Mozaik müzesi olarak planlanan binanın yapımına 1934 yılında başlanmış, Hatay Devleti zamanında tamamlanmış, düzenlemesi uzun sürdüğünden 23 Temmuz 1948’de Hatay’ın Kurtuluş Bayramı’nda ziyarete açılmıştır. Müzenin genişletilebilmesi için yapılan ek inşaat 1974’te tamamlanmıştır. Hitit, Helenistik ,Roma ve Bizans dönemlerine ait olan ve Harbiye, Antakya, Atçana , Seleukeia Pieria ile İskenderun’da bulunmuş eserlerin sergilendiği müze mozaik koleksiyonlarının zenginliği yönünden dünyada ikinci sırayı almaktadır.