İskenderun gerçek anlamıyla MÖ. 333 yılında, Asya seferine çıkmış olan Büyük İskender tarafından kurulmuştur. O zamanlar asıl adı “Alexandreia” idi. Roma hâkimiyeti başladıktan sonra, İranlıların istilasına uğrayan kalesi tahrip edilip, yeniden inşa edilen şehrin adı Peutinger tabularında bu bölgede cüzzam hastalığı yayılmış olduğu söylentileriyle “Alexandreia Scabiasa olarak gösterilmektedir. Nihayet yine düzeltme amacıyla 4. yüzyıldan itibaren “Küçük İskenderiye” de denilmiştir. Kalesi muhtemelen Abbasi halifesi tarafından yeniden inşa ettirildi. İslam kaynaklarında ismi İskenderiye, İskenderun`a olarak geçen şehir Doğu Roma İslam rekabeti sırasında defalarca el değiştirmiş Büyük Selçuklu Devletine sonra Eyyubi ler`e geçmiş, Birinci Haçlı Seferi sırasında Tancrede tarafından zapt edilmiştir(1907). Antakya Dukalığının Mısır Memlük Devleti tarafından ortadan kaldırılması üzerine 14 ve 15. yüzyılda bu bölge Memlükler`in Halep Valileri ve bazen de Dulkadirliler emirliliğinin nüfuz sahasında kalmış, nihayet 16. yüzyılın ilk yarısında Osmanlı hâkimiyetine girmiştir.
Osmanlı yönetiminde seçkin bir hayat sürdüren İskenderun ve çevresi 1607 yılında Sadrazam Kuyucu Murat Paşa ile Celali Canbolatoğlu arasında Oruç ovasında meydana gelen savaş dolayısıyla hareketli olaylara şahit olmuştur. 17. yüzyılın başlarında ise Halep valisi Nasuh Paşa, bu günkü varyant yolu güzün deresi kanalının kesiştiği noktada hala bazı duvar kalıntılarının görüldüğü kalenin inşaatını başlatmıştır. Aynı zamanda, İskenderun, Osmanlı İmparatorluğu zamanında ticari ve stratejik özelliğini giderek arttıran bir yoğunlukla sürdürdü. Özellikle Doğu Akdeniz ticaretinde önemli bir liman vazifesi gören şehir, Orta Doğu ile olan ithalat ve ihracatta yerini almıştır.
1832 yılında Kavalalı Mehmet Ali Paşa’nın oğlu İbrahim Paşa’nın kumandasındaki Mısır ordusu, Ağa Hüseyin Paşa komutasında ki Osmanlı ordusunu Belen geçidinde ağır bir yenilgiye uğratınca İskenderun kısa bir süre için Mısır Valisi Kavalalı Mehmet Ali Paşanın yönetimine girmiştir. 1839`da Tanzimat ile birlikte yapılan idari düzenlemeyle İskenderun, Payas ve Belen ile birlikte Adana eyaletine bağlanmıştır.
1872 depremi İskenderun`da çok hasara neden oldu. 1881 yılında Maliye Müfettişi Mesut Bey İskenderun hakkında detaylı bir bayındırlık raporu hazırlayarak maliye nezaretine sunmuştur. Bu rapor üzerine demir yolunun İskenderun`a bağlanması kararlaştırılmış, liman genişletilmiş ve İskenderun Halep şosesinin yapımı hazırlanmıştır.19. Yüzyılın sonlarında Osmanlı topraklarında ilk petrol İskenderun’un Çengen köyünde bulunmuş, bölgede sondajlarda bazı sonuçlar alınmışsa da açılan kuyulardan verim sağlanamamış çalışmalar durdurulmuştur.
1912 yılında Bağdat demiryolunun tali bir hattı olarak Toprakkale-İskenderun demiryolu işletmeye açılmış ve şehrin Anadolu ile olan ulaşımı yoğunluk kazanmıştır. Bu tarihlerde İskenderun 4 mahalleden oluşan, 1 nahiyesi 24 köyü olan birinci sınıf kazadır.
1.nci Dünya Savaşı sonunda imzalanan Mondros Mütarekesi’ni müteakip 12 Kasım 1918 tarihinden itibaren İskenderun Fransızlar tarafından işgal edilmiştir. Bir süre sonra Fransızların Suriye’ye bağımsızlık vermek istemeleri üzerine, Türk Hükümetinin müdahalesi sonucu 02.09.1938 tarihinde Bağımsız Hatay Devleti kurulmuştur. Daha sonra 23 Haziran 1939’da Fransızlarla Hatay’ın Türkiye’ye iade anlaşması yapılmış, 30 Haziran 1939’da da, Hatay Meclisi aldığı tarihi bir kararla Hatay Bölgesinin Anavatana kavuşmasını sağlamıştır.
Arkasından TBMM tarafından çıkarılan 07.07.1939 gün ve 3711 sayılı kanunla Hatay Vilayeti kurulmuş, böylece Doğu Akdeniz’in incisi İskenderun’da Hatay İline bağlı bir İlçe olarak Ülkemiz içerisinde şerefli yerini almıştır.
03.07.1938 tarihinde Fransa ile yapılan bir başka anlaşma gereğince de Hatay Bölgesinde asayişi sağlamak üzere, 5 Temmuz 1938 tarihinde Şanlı Ordularımıza bağlı birliklerin güzel şehrimize girişi gerçekleşmiştir. Bu tarih daha sonra İskenderun’un kurtuluş günü olarak kabul olunmuştur
Hatay’ın anavatana katılmasının ardında bölgede sanayileşme çalışmaları başlamıştır. Sanayileşme Ülkemizin kuruluş tarihi itibarıyla üçüncü, uzun ürün üretim kapasitesine göre ise en büyük entegre demir ve çelik fabrikası olan, İSDEMİR 3 Ekim 1970 tarihinde İskenderun'un 17 km kuzeyinde Payas yöresinde yaklaşık 6,8 milyon m2 alan üzerine kurulmuş olup, TCDD İskenderun Limanı ve 7 adet özel liman kurulmuş olup beraberinde bu sanayi kolu ile ilgili özel yatırımlarda getirerek ilçe ekonomisinin kalkınmasına ve nüfusun hızla artışına neden olmuştur.